Dal 67° Congresso della Società di Ematologia Americana (ASH) 2025, tenutosi a Orlando nel mese di dicembre, emerge con chiarezza un trend trasversale a molte emopatie: terapie sempre più mirate, spesso “chemo-free”, con l’obiettivo di aumentare l’efficacia riducendo tossicità e durata dei trattamenti, e con una crescente attenzione alla qualità di vita. Nelle leucemie acute, in particolare nella leucemia mieloide acuta, sono stati presentati numerosi dati su combinazioni innovative a base di azacitidina e venetoclax, talvolta integrate con ulteriori agenti specifici, che hanno mostrato risultati promettenti nei pazienti anziani o non idonei alla chemioterapia standard e, in alcuni contesti selezionati, anche come possibile alternativa alla chemioterapia intensiva. Nel campo della leucemia linfoblastica, il congresso ha confermato il ruolo sempre più centrale dell’immunoterapia, soprattutto attraverso CAR-T e anticorpi bispecifici, con particolare impatto nei casi refrattari o ad alto rischio; nelle forme Philadelphia-positive, i dati hanno suggerito che approcci privi di chemioterapia convenzionale possano aumentare le probabilità di ottenere remissione completa e negatività della malattia minima residua.
Importanti novità sono arrivate anche dalle neoplasie mieloproliferative croniche, dove l’attenzione si è concentrata su terapie mirate e potenziali approcci “disease-modifying”, capaci in prospettiva di modificare il decorso naturale della malattia. Nella Policitemia Vera, gli aggiornamenti a 52 settimane sul rusfertide, peptide mimetico dell’epcidina, hanno confermato la tenuta della risposta nel tempo con una marcata riduzione della necessità di salassi. Nella Trombocitemia Essenziale e nella Mielofibrosi, i risultati su INCA033989, anticorpo monoclonale indirizzato ai pazienti con mutazione CALR, hanno mostrato una rilevante efficacia sulla riduzione della splenomegalia e dei sintomi con un profilo di tollerabilità favorevole. Sul fronte della ricerca, dati preclinici su nuovi inibitori di JAK più selettivi per la mutazione JAK2 V617F e su CALR “degrader”, nuova categoria di farmaci progettati per colpire in modo più diretto le cellule malate, aprono la strada a ulteriori opzioni terapeutiche. Nella MPN in fase blastica (MPN-BP), il trial accademico multicentrico ENABLE, studio italiano promosso da GIMEMA (con AIRC-Mynerva), ha valutato l’associazione venetoclax + decitabina (VEN/DEC) in pazienti non candidabili a chemioterapia intensiva. lo studio ha centrato l’endpoint primario con una EFS a 12 mesi del 32,8% e ha mostrato risposte precoci rilevanti. Il dato clinicamente più utile è che la risposta già al ciclo 1 rappresenta il principale indicatore prognostico. A completare il quadro, un’analisi biologica collegata a ENABLE, propone una firma prognostica a 3 geni (SRSF2–U2AF1–TP53) più informativa dei modelli sviluppati per AML de novo, capace di stratificare tre fasce di rischio con OS nettamente diversa. Nella leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi, spiccano i dati a 96 settimane dello studio ASC4FIRST, che rafforzano il profilo di asciminib, primo STAMP inibitore. Rispetto ai TKI di prima linea selezionati dagli sperimentatori, asciminib si associa a migliore tollerabilità, minore burden di effetti collaterali e segnali di efficacia superiori, con un impatto favorevole anche sulla qualità di vita. In particolare, i Patient-Reported Outcomes (PROs) mostrano una riduzione dei sintomi (fatigue, disturbi gastrointestinali, cefalea, reazioni cutanee) e benefici su funzione fisica e cognitiva, vita sociale e attività quotidiane, aspetti cruciali in una patologia che richiede trattamenti prolungati, dove anche tossicità lievi ma persistenti possono compromettere l’aderenza e, di conseguenza, gli esiti clinici. Se l’obiettivo clinico è la TFR (Terapia-Libera Remissione), una strategia più efficace risulta da uno studio SUSTRENIM, promosso da GIMEMA, in cui è stato dimostrato che nilotinib (NIL) in prima linea VS Imatinib porta a risposte profonde più precoci e a tassi di TFR superiori, soprattutto nei pazienti ELTS basso. Nei pazienti ELTS intermedio/alto, il vantaggio di NIL in prima linea appare invece limitato.
Durante il meeting sono stati discussi anche risultati significativi nelle sindromi mielodisplastiche, in particolare nelle MDS a basso rischio: la terapia con luspatercept ha mostrato la capacità di indurre indipendenza trasfusionale in circa il 60% dei casi e di prolungare significativamente la sopravvivenza nei pazienti con anemia e fabbisogno trasfusionale che non avevano ricevuto precedenti trattamenti. Sempre nelle MDS a basso rischio con anemia trasfusione-dipendente e refrattarietà all’eritropoietina, sono stati presentati dati molto interessanti su imetelstat, inibitore delle telomerasi, che correlano la risposta clinica a una transitoria induzione di citopenie, osservazione coerente con l’attività di modificazione della malattia e la diminuzione del carico patologico riportate per questo farmaco. Diverso il messaggio per le MDS ad alto rischio: i dati relativi alla combinazione azacitidina più venetoclax hanno indicato che l’associazione non determina un prolungamento della sopravvivenza rispetto allo standard con azacitidina in monoterapia.
Nel panorama delle neoplasie linfoproliferative, ASH 2025 ha rafforzato l’idea di una gestione sempre più personalizzata, con un ruolo di primo piano per terapie target, anticorpi bispecifici e strategie a durata definita. Nella leucemia linfatica cronica, lo studio CLL17 ha confrontato terapie a durata fissa con trattamenti continuativi, mostrando che a tre anni l’efficacia delle cure “a termine” è sovrapponibile a quella delle terapie assunte a vita, suggerendo la possibilità di lunghi periodi liberi da farmaci per molti pazienti. Parallelamente, lo studio CLL13 ha confermato che, in caso di ricomparsa della malattia, il ritrattamento con terapie mirate è non solo possibile, ma anche altamente efficace. Grande attenzione è stata dedicata al pirtobrutinib, inibitore di BTK non covalente: lo studio CLL-313 ne ha evidenziato la superiorità rispetto alla chemioterapia tradizionale, mentre lo studio CLL-314 ha segnalato un profilo di sicurezza più favorevole, in particolare sul versante cardiaco, rispetto a ibrutinib. Per i pazienti più complessi già esposti a terapie target, sono emerse nuove opzioni in sviluppo, come i degradatori di BTK (ad esempio BGB-16673), che puntano a eliminare fisicamente la proteina bersaglio, e nuovi inibitori come rocbrutinib, progettati per superare i meccanismi di resistenza grazie a un’azione combinata. Anche per la macroglobulinemia di Waldenström le notizie sono incoraggianti: la chemio-immunoterapia a durata fissa si conferma un approccio efficace e sicuro per l’avvio del percorso di cura, mentre nelle fasi più avanzate pirtobrutinib, in monoterapia o in combinazione con altri agenti mirati, appare in grado di garantire risposte profonde e durature anche dopo fallimento di linee precedenti. Nei linfomi, le novità hanno riguardato soprattutto schemi “chemo-free” e l’impiego crescente degli anticorpi bispecifici, utilizzati in monoterapia o in combinazione e, in alcuni casi, in associazione con la chemioterapia tradizionale per specifici sottotipi. Nel linfoma follicolare, l’associazione di epcoritamab con rituximab e lenalidomide ha mostrato un beneficio clinico significativo rispetto a rituximab-lenalidomide, con un profilo di tollerabilità favorevole, e risultati promettenti sono stati riportati anche in prima linea; tra le strategie di prima linea più discusse figurano inoltre combinazioni basate su mosunetuzumab con zanubrutinib o con lenalidomide. Nel linfoma mantellare, sono state presentate triplette chemo-free che uniscono un inibitore di BTK, venetoclax e un anticorpo anti-CD20, evidenziando il potenziale di superare anche l’alto rischio biologico, come nei casi con mutazione TP53; nei recidivati/refrattari hanno attirato interesse anche nuove molecole come sonrotoclax e rocbrutinib. Nel linfoma diffuso a grandi cellule B, accanto alle CAR-T, i bispecifici hanno ricevuto attenzione particolare per l’applicabilità in pazienti anziani e fragili, grazie a regimi spesso a termine e ben tollerati, mentre nel linfoma di Hodgkin sono stati discussi i risultati a lungo termine di schemi come BRECADD e nivolumab-AVD, entrambi con esiti molto favorevoli e con un segnale di minore tossicità per la combinazione con nivolumab.
Il congresso ha confermato anche la rapida evoluzione delle CAR-T e delle strategie trapiantologiche. Nel mieloma multiplo, lo studio iMMagine-1 con anito-cel anti-BCMA ha riportato risposte nel 97% dei pazienti con bassa tossicità neurologica, mentre lo studio inMMyCAR introduce la prospettiva di generare cellule terapeutiche direttamente nel sangue, in vivo, senza chemioterapia, con potenziale accelerazione dei tempi di accesso al trattamento; inoltre, diversi lavori suggeriscono che un impiego più precoce delle CAR-T possa rafforzare il sistema immunitario e migliorare la sopravvivenza. Nei linfomi, i follow-up di studi come TRANSFORM ed ELARA supportano benefici duraturi, mentre nuove CAR-T di prossima generazione, incluse piattaforme più rapide, CAR-T a doppio bersaglio e CAR-T anti-CD7 nei linfomi T, mirano a superare le resistenze. Avanzano anche le piattaforme trapiantologiche, con Orca-T orientata a ridurre complicanze, e nuove opzioni per la GVHD: belumosudil e axatilmab per la forma cronica, il trapianto di microbiota per la GVHD intestinale acuta, e i dati dello studio ACCESS che confermano come il protocollo PTCy possa rendere il trapianto più sicuro anche con donatori non perfettamente compatibili, ampliando l’accesso alle cure. Nel complesso, ASH 2025 delinea un futuro in cui la cura delle malattie ematologiche sarà sempre più guidata da bersagli biologici, immunoterapia e strategie a durata definita, con l’ambizione di ottenere risposte più profonde, durature e, progressivamente, potenzialmente modificanti la storia naturale di alcune patologie.
A cura di:
Dr.a Valentina Boldrini, Dr.a Ilaria Cutini, Prof.a Paola Guglielmelli Prof. Francesco Mannelli , Dr. Alessandro Sanna, Prof.a Valeria Santini, Dr.a Benedetta Sordi, Prof. Alessandro Maria Vannucchi,
SOD Ematologia AOU Careggi, Università degli Studi di Firenze
